Av Robert Whitaker – publisert på Mad in America 15. november 2025.
Oversatt av forskningsredaksjonen i Mad in Norway, ved hjelp av Deepl.
Robert Whitaker kommenterer her funnene i den nederlandske randomiserte studien vedrørende nedtrapping etter førstegangspsykose.
I dag publiserte vi en artikkel om en nederlandsk studie som styrker evidensen for å gi pasienter med førstegangspsykose muligheten til å trappe ned antipsykotisk medisinering. Studien var en randomisert klinisk studie, og etter fire år hadde gruppen som trappet ned medisinen bedre funksjonelle resultater enn gruppen som fikk standardbehandling.
Det er gledelig å se at en studie av denne typen er gjennomført. I kliniske studier som kartlegger langsiktige resultater for pasienter diagnostisert med schizofreni og andre psykotiske lidelser, er tilfriskningsraten regelmessig høyere for de som klarer å slutte med antipsykotisk medisinering. Disse funnene gir en overbevisende grunn til å gi nedtrappingsstøtte til pasienter med førstegangspsykose, med en slik støtte som forhåpentligvis maksimerer andelen pasienter som klarer å slutte med medisinen og holde seg friske.
I denne nederlandske studien tilskrev ikke forskerne nedtrappingsgruppens bedre resultater etter fire år til en forskjell i langtidsbruken av antipsykotiske medisiner. Intervensjonsperioden ble avsluttet etter seks måneder. Etter det gikk studien over til å bli en naturalistisk studie, hvor pasienter i begge grupper kunne endre bruken av medisinene. Noe overraskende var bruken av antipsykotika ganske lik i både intervensjonsgruppen og behandling-som-vanlig-gruppen gjennom de neste tre årene, med en gjennomsnittlig daglig dose på 4 til 5 mg olanzapin-ekvivalenter.
Det er imidlertid en «evidensbasert» grunn til at forskerne bør undersøke dette medikamentspørsmålet nærmere. Det var en forskjell i eksponering for antipsykotiske medisiner i løpet av det første året av denne studien, og diagrammene i denne studien reiser følgende spørsmål: Predikerer det første året med antipsykotiske medisiner i standarddose et dårlig forløp på lang sikt?
Her er diagrammet som viser forskjellen i eksponering for antipsykotika i løpet av det første året av studien. Begge gruppene startet med en gjennomsnittlig daglig dose tilsvarende 9,3 mg olanzapin, og i løpet av de neste 12 månedene ble vedlikeholdsgruppen eksponert for betydelig høyere doser av antipsykotika enn nedtrappingsgruppen. (Den blå prikken i diagrammet er vedlikeholdsgruppen; den oransje prikken er nedtrappingsgruppen.)
Det er nå godt dokumentert at regelmessig bruk av antipsykotika kan forårsake endringer i hjernen som svekker fungering på lengre sikt, og det på to forskjellige måter.
For det første blokkerer antipsykotika dopaminreseptorene i hjernen, og dette utløser en kompensatorisk respons som kjennetegnes av en økning i dopaminreseptorene. I en serie artikler som går tilbake til slutten av 1970-tallet, rapporterte kanadiske forskere om hvordan denne medikamentinduserte overfølsomhet for dopamin kunne gjøre pasienter mer biologisk sårbare for psykose. Denne overfølsomheten for dopamin, forklarte de, øker risikoen for tilbakefall når pasienter prøver å slutte med medisinen, og kan samtidig føre til kroniske og mer alvorlige symptomer når pasienter fortsetter å bruke antipsykotika.
Det er grunn til å tro at en høyere dose antipsykotika vil øke styrken av denne kompenserende responsen, og det er også grunn til å bekymre seg for at jo lenger en person er utsatt for legemidlet, desto større er sannsynligheten for at denne overfølsomheten vil vedvare, selv når noen trapper ned medisinen. Dette peker på muligheten for at det i denne nederlandske studien kan være en dopamin-overfølsomhet hos vedlikeholdspasientene ved slutten av ett år som er mindre uttalt eller fraværende i gruppen som trapper ned medikamentet, og at denne forskjellen vil vedvare i de påfølgende årene. Hvis det er tilfelle, kan man forvente at symptomskårene for de to gruppene vil avvike noe etter det første året, selv om den daglige medisinen etter det tidspunktet normaliserte seg for begge gruppene med en lav daglig dose.
Det er faktisk det man ser i skårene på Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for de to gruppene. Fra 12 måneder av og framover forverret PANSS-skårene seg for vedlikeholdsgruppen, mens de forbedret seg for nedtrappingsgruppen.
Det andre iatrogene elementet ved antipsykotika er at de har vist seg å redusere hjernevolumet, og denne reduksjonen skjer hovedsakelig i løpet av det første året med eksponering. Dette er også doseringsrelatert. Videre, som Nancy Andreasen og kolleger rapporterte, er denne reduksjonen assosiert med en forverring av negative symptomer, funksjonsnedsettelser og kognitive evner. Disse funnene om hjernens reduksjon tyder på at i denne studien kan reduksjonen i hjernevolum være betydelig større i vedlikeholdsgruppen enn i nedtrappingsgruppen etter ett år, og at denne forskjellen i hjernevolum vil føre til en forskjell i global funksjon mellom de to gruppene etter denne perioden.
Det er det som fremgår av diagrammet deres om «global vurdering av funksjonsevne». Den samlede funksjonsnivået til vedlikeholdsgruppen forverres jevnt etter det første året, mens den samlede funksjonsnivået i nedtrappingsgruppen forbedres etter det første året, slik at det er en betydelig forskjell i global fungering mellom de to gruppene ved vurderingen etter tre og fire år.
Selv om dette best kan beskrives som en spekulativ forklaring på forskjellen i utfall, er det likevel lett å se de bekymringer som kommer ut fra denne studien. Har regelmessig eksponering for antipsykotika i løpet av det første året en langsiktig negativ effekt, selv om pasientene senere går ned til en lav daglig dose? Forblir disse iatrogene effektene permanent i hjernen etter ett år med regelmessig eksponering?
Dette spørsmålet reiser igjen et annet «hva om»-spørsmål. Hvilke langsiktige resultater kan oppstå fra en protokoll for selektiv bruk som tillater en sortering av pasienter med førstegangspsykose i tre grupper: de som kan bli friske uten eksponering for antipsykotika, de som trenger medisinen i en periode, men som deretter kan trappe ned medikamentene, og de som av en eller annen grunn må fortsette med medikamentene på lang sikt?
Selv om det legemidlet som i dag huskes som det første antipsykotiske middelet, klorpromazin, ble introdusert i psykiatrisk behandling i 1955, har det vært svært få forsøk på å vurdere behandling av pasienter med førstegangspsykose ut fra en slik modell for selektive bruk. Tre bemerkelsesverdige forsøk av denne typen fant imidlertid at en betydelig andel av pasientene med førstegangspsykose ble friske uten å bli eksponert for antipsykotika, og at det var denne gruppen som aldri hadde blitt eksponert, som hadde de beste langsiktige resultatene.
Den første studien av denne typen ble utført av Maurice Rappaport og hans kolleger ved University of California, San Francisco, på 1970-tallet. De randomiserte 80 unge mannlige schizofrene pasienter innlagt på Agnews State Hospital til medikamentgrupper og ikke-medikamentgrupper. Etter at pasientene ble utskrevet fra sykehuset, sto de fritt til å endre medisinbruken, og etter tre år endte Rappaport opp med fire grupper:
A) Medikamentfri gruppe på sykehuset som fortsatte å være medikamentfri etter utskrivning.
B) Medikamentfri gruppe på sykehuset som begynte å ta medisiner etter utskrivning.
C) Medisinert gruppe på sykehuset som sluttet å ta medisiner etter utskrivning.
D) Medisinert gruppe på sykehuset som fortsatte å ta medisiner etter utskrivning.
Her er resultatene for de fire gruppene:
Som tabellen viser, tok to tredjedeler av de som ble randomisert til den medikamentfrie gruppen på sykehuset (24 av 41) aldri antipsykotika i løpet av de tre årene, og det var denne gruppen som aldri ble eksponert som hadde langt de beste resultatene. Her er hva Rappaport og hans samarbeidspartnere konkluderte med:
«Våre funn tyder på at antipsykotisk medisinering ikke er den beste behandlingen, i hvert fall for visse pasienter, hvis man er interessert i langsiktig klinisk bedring. Mange pasienter som ikke fikk medisinering mens de var på sykehuset, viste større langsiktig bedring, mindre patologi ved oppfølging, færre reinnleggelser og bedre generell fungering i samfunnet enn pasienter som fikk klorpromazin mens de var på sykehuset.»
I samme periode gjennomførte Loren Mosher, som da var leder for schizofrenistudier ved NIMH, sitt berømte Soteria-eksperiment (som pågikk i 10 år). Pasientene ble randomisert til enten konvensjonell behandling i sykehusmiljø eller behandling i boligmiljø som brukte antipsykotika på den selektive måten beskrevet ovenfor. Etter to år hadde 42 % av Soteria-pasientene aldri blitt utsatt for antipsykotika, 39 % hadde brukt medikamentene i kortere tid, og 19 % endte opp med å ta dem kontinuerlig. I tillegg hadde Soteria-pasientene etter to år «lavere psykopatologiske skårer, færre reinnleggelser [på sykehus] og bedre global tilpasning» sammenlignet med de innlagte pasientene som ble behandlet konvensjonelt med antipsykotika.
Mosher skrev:
«I motsetning til hva mange tror, er minimal bruk av antipsykotiske medisiner kombinert med spesialutviklede psykososiale tiltak for pasienter som nylig har fått diagnosen schizofrenispektrumforstyrrelse, ikke skadelig, men ser ut til å være fordelaktig. Vi mener at balansen mellom risiko og fordeler ved den vanlige praksisen med å medisinere nesten alle tidlige episoder av psykose bør revurderes.»
Moshers psykiatere-kollegaer satte ikke pris på dette funnet, og han ble avsatt fra sin stilling ved NIMH som leder for schizofrenistudier. Siden den gang er det vanskelig å finne noen amerikanske studier som har involvert behandling av nydiagnostiserte psykotiske pasienter uten umiddelbar bruk av antipsykotika. Det var imidlertid protokollen som ble adoptert i Tornio, Finland, fra starten av 1992.
I deres «åpne dialog»-praksis ble pasienter med førstegangspsykose ikke umiddelbart satt på antipsykotika. I stedet satset de på regelmessige «dialogiske» møter med pasientene og deres familier som førstelinjebehandling, og så lenge pasientens «grep om livet» forbedret seg i løpet av de første ukene – noe som ble bekreftet av en vilje til å delta i de dialogiske møtene, eller ved å ta bedre vare på hygiene og så videre – fortsatte de å avstå fra bruk av antipsykotika. Hvis pasientene imidlertid ikke viste forbedring i denne innledende perioden, ga de dem valget mellom å bruke lave doser antipsykotika i en periode (omtrent seks måneder), og ved slutten av denne perioden ville de se hvem som kunne trappe ned medisinen.
Dette var standardbehandlingen for alle psykotiske pasienter som ble behandlet i denne regionen av Finland i minst 20 år, og det ga ekstraordinære resultater. Etter fem år var 79 % av pasientene symptomfrie, 73 % var i jobb eller skolegang, 7 % var arbeidsledige, men på jakt etter arbeid, og bare 20 % mottok uføretrygd. Når det gjelder bruk av antipsykotika, hadde 67 % av pasientene aldri blitt eksponert for medikamentene, 13 % hadde brukt dem en periode, og de resterende 20 % tok dem kontinuerlig.
Som jeg nevnte i begynnelsen av denne kommentaren, er det gledelig å høre om studier som vurderer effekten av protokoller for nedtrapping av antipsykotika på langsiktige resultater. Men selv om disse studiene gjennomføres, er oppfatningen at rask oppstarting av medikamentene er så veletablert praksis at det anses å være medisinsk uaktsomt å gjennomføre en studie som ikke involverte umiddelbar bruk av antipsykotika. Denne oppfatningen er imidlertid ikke evidensbasert.
I 2017 gjennomførte Leucht og kolleger en metaanalyse av alle RCT-studier av antipsykotika siden introduksjonen av klorpromazin i 1955. De fant 167 studier som oppfylte deres inklusjonskriterier, med 28 102 pasienter i disse studiene. Rapporten deres inneholdt to ekstraordinære funn:
a) Det første var at forskjellen mellom antipsykotika og placebo på den 210-punkts PANSS-skalaen (brukt til å måle positive og negative symptomer) bare var 9,6 poeng. Denne forskjellen når ikke opp til nivået for en «minste klinisk viktige forskjell».
b) Det andre var at de ikke kunne finne noen RCT-studier av god kvalitet på antipsykotika ved første episode eller tidlig episode av schizofreni. Resultatene fra deres metaanalyse, skrev de, var «bare representative for kronisk syke, ofte tidligere behandlede pasienter».
Kort sagt, det er ingen god evidens for at antipsykotika gir noen fordel for pasienter med første episode eller tidlig episode av psykose. Videre tyder den begrensede evidensen som finnes på dette spørsmålet, som gjennomgått ovenfor, på at 40 % til 67 % av slike pasienter kan bli friske uten å bli utsatt for medikamentene, og at denne gruppen ville ha de klart beste langsiktige resultatene.
Så ja, det er oppmuntrende å se studiene om nedtrapping av medikamenter. Men det som også er nødvendig, og svært nødvendig, er studier som vurderer langsiktige resultater med selektive behandlingsmodeller som unngår umiddelbar bruk av antipsykotika. Denne nederlandske studien understreker dette behovet, for den reiser spørsmålet om det første året med behandling med antipsykotika, selv i moderate doser, induserer iatrogene endringer i hjernen som vedvarer og har langsiktige konsekvenser.
